Thành viên của cộng đồng người Do Thái Sephardic có máu mủ gần gũi trong gien di truyền với tộc người Do Thái Ashkenazi và các nghiên cứu gene di truyền đã kết luận ra cả hai chủng tộc này có chung một tổ tiên lai giống giữ chủng Levant vùng Trung Đông và chủng tộc người Nam Âu.[7] Vì người do thái Sephardi có nguồn gốc ở lưu vực Địa Trung Hải và họ kết hôn lấy người cùng tộc rất nhiều, do vậy họ có tỷ lệ cao về lỗi DNA dẫn đến việc người Do Thái Sephardi dễ mắc các bệnh di truyền tật nguyền hiểm nghèo cực kỳ cao. Tuy nhiên, tộc người này không có các bệnh di truyền độc đáo, vì các bệnh trong nhóm này không nhất thiết chỉ phổ biến riêng biệt đối với người Do Thái Sephardic, nhưng những bệnh này thậm chí còn phổ biến ở những quốc gia mà tộc do thái Sephardic ở chung đụng.[8] Những căn bệnh tai ương gien di truyền DNA phổ biến bao gồm:

• Bệnh tan máu bẩm sinh
• Cơn sốt Địa Trung Hải quen thuộc
• Thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase và hội chứng Gilbert
• Bệnh dự trữ glycogen loại III
• Bệnh Machado-Joseph